Белок Treacle: диспетчер «аварийной службы» ДНК открывает путь к лечению рака

Российские ученые выяснили, как в клетке работает «аварийная служба» ремонта ДНК. Оказалось, что белок Treacle выступает главным организатором бригады по спасению критически важных участков генома — рибосомных генов. Открытие проливает свет на механизмы наследственных болезней и может лечь в основу активации собственной системы восстановления клетки. Это более тонкий и потенциально безопасный подход, чем геномное редактирование. Также открытие поможет повысить эффективность химиотерапии при онкологии. Однако пока речь не идет о готовом методе лечения — это фундаментальное исследование, которое открывает ученым новые пути молекулярной терапии, рассказали «Известиям» специалисты. Об этом пишет сайт Известия.

Исследователи из Института биологии гена РАН, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова выяснили, как клетки защищают от повреждения гены, отвечающие за сборку рибосом — «фабрик» по производству белка. Белок Treacle, ранее известный как участник образования рибосом, выполняет еще одну важную функцию: он помогает организовать сигнальную платформу при повреждении ДНК. Такая платформа позволяет клетке выбрать более точный способ «ремонта» и быстро устранить генетические ошибки.

Когда «неисправность» обнаруживается, считывание ДНК останавливается, привлекаются белки для ее восстановления. Однако до сих пор было не до конца понятно, как именно запускается такой ответ. Авторы исследования в культуре человеческих клеток искусственно «выключили» ген, отвечающий за синтез белка Treacle, и определили: это приводит к тому, что в ядрышке пропадает другой белок — TOPBP1, регулятор восстановления ДНК. Дальнейшие наблюдения показали, как именно в место «поломки» привлекается целый комплекс молекул, отвечающих за восстановление ДНК.

— Мы выяснили, что в отсутствие Treacle белок TOPBP1 уже не может собираться в ядрышке в функциональные конденсаты. В этом случае клетка всё равно пытается устранить повреждение рибосомной ДНК, однако начинает сильнее полагаться на менее точный путь восстановления, в результате чего повреждения устраняются не полностью или с ошибками, — рассказал заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН Артем Величко.

Таким образом, Treacle оказался не просто вспомогательным белком ядрышка, а организатором «аварийной бригады», которая помогает клетке ремонтировать рибосомную ДНК более контролируемо и точно. Полученные результаты показывают, как клетка защищает повторяющиеся участки генома от повреждений. Кроме того, они помогают лучше понять молекулярные функции белка, мутации в гене которого связаны с синдромом Тричера Коллинза — редким наследственным заболеванием, сопровождающимся нарушениями развития черепно-лицевых структур.

— В дальнейшем мы хотим понять, какую роль Treacle играет в раковых клетках. По нашим предположениям, этот белок может перестраивать их работу и в зависимости от типа опухоли делать клетки либо более уязвимыми, либо более устойчивыми к химиотерапии, — подвел итог Артем Величко.

В онкологии раковые клетки часто имеют повышенную активность ядрышек, рассказала «Известиям» молекулярный биолог Арина Холькина. — Если научиться временно отключать Treacle в опухоли, она станет уязвимее к химиотерапии. Наоборот, стимуляция белка могла бы защищать здоровые клетки. Это управление собственной системой ремонта клетки, более тонкий и потенциально безопасный подход, чем прямое вмешательство в ДНК.

Однако говорить о готовом лечении пока рано. Это прежде всего фундаментальное открытие о том, как клетка поддерживает стабильность генома, рассказал «Известиям» руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета, член-корреспондент Академии наук Республики Татарстан Альберт Ризванов. Но потенциально такой механизм может стать основой для новых подходов — например, при наследственных заболеваниях, связанных с нарушением работы Treacle, он помогает понять, что именно ломается в клетке.

— Это не совсем «новый тип геномной терапии» в классическом смысле, потому что здесь речь не об исправлении мутации напрямую, а о тонкой настройке систем ремонта ДНК. Скорее, это может стать направлением молекулярной или прецизионной терапии, которая управляет тем, как клетка реагирует на повреждения генома, — отметил эксперт.

Результаты исследования, поддержанного грантами Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.